Новое о патогенезе и лечении синдрома поликистозных яичников
О статье
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста, характеризующееся репродуктивными и метаболическими нарушениями. В патогенезе нарушения фертильности у пациенток с СПКЯ рассматриваются психологические проблемы, гипоталамо-гипофизарная дисфункция, дисфункция яичников и митохондрий, ожирение и дефицит витамина D. В обзоре рассмотрены исследования последних лет, посвященные вопросам патогенеза и подходам к лечению этого заболевания Представлены общепризнанные подходы в лечении СПКЯ: рациональное питание, комбинированные гормональные контрацептивы, индукция овуляции с применением кломифена цитрата и/или метформина, дриллинг яичников и вспомогательные репродуктивные технологии, а также альтернативные подходы, накапливающие в настоящее время доказательства, к которым относятся фитотерапия, традиционная китайская медицина, применение витамина D, коэнзима Q, салубринала, комбинации симвастатина и метформина. Перспективным направлением в терапии этого заболевания является применение инозитолов, которые могут способствовать нормализации менструальной и репродуктивной функции (вероятно, путем воздействия на углеводный и липидный обмен), а также улучшению качества ооцитов и эмбрионов.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, патогенез, лечение, мио-инозитол, индукция овуляции, дриллинг, комбинированные оральные контрацептивы, модификация образа жизни.
Для цитирования: Артымук Н.В., Тачкова О.А. Новое о патогенезе и лечении синдрома поликистозных яичников. РМЖ. Мать и дитя. 2021;4(1):17-22. DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-1-17-22.
N.V. Artymuk, O.A. Tachkova
Kemerovo State Medical University, Kemerovo, Russian Federation
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of reproductive age that is characterized by reproductive and metabolic disorders. Mental issues, hypothalamic-pituitary dysfunction, ovarian dysfunction, mitochondrial dysfunction, obesity, and vitamin D deficiency account for infertility in PCOS. This paper reviews recent studies on pathogenesis and treatment approaches to this disease. Recognized therapeutic modalities for PCOS are addressed, i.e., rational diet, combined hormonal contraceptives, ovulation induction using clomiphene citrate and/or metformin, ovarian drilling, assisted reproductive technology, and alternative approaches (e.g., herbal therapy, traditional Chinese medicine, vitamin D, coenzyme Q, salubrinal, and the combination of simvastatin and metformin). Inositols are a promising therapeutic modality that improves menstrual and reproductive function (presumably via their impact on carbonic and lipid metabolism) and the quality of oocytes and embryos.
Keywords : polycystic ovary syndrome, pathogenesis, treatment, myo-inositol, ovulation induction, drilling, combined oral contraceptives, lifestyle changes.
For citation: Artymuk N.V., Tachkova O.A. New about the pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome. Russian Journal of Woman and Child Health. 2021;4(1):17–22. DOI: 10.32364/2618-8430-2021-4-1-17-22.
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое эндокринное заболевание у женщин репродуктивного возраста Инсулинорезистентность, повышенное содержание свободных жирных кислот и ожирение являются ключевыми факторами, вызывающими метаболическую дисфункцию у женщин с СПКЯ. Более 10% женщин страдают СПКЯ, который характеризуется овуляторной дисфункцией, высоким клиническим уровнем андрогенов и поликистозом яичников. Метаболические последствия, связанные с СПКЯ, включают инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа (СД2), ожирение и повышенный кардиометаболический риск [1].
Новое о патогенезе СПКЯ
Синдром поликистозных яичников проявляется репродуктивными и метаболическими нарушениями [2]. В патогенезе нарушения фертильности у пациенток с СПКЯ рассматриваются психологические проблемы, гипоталамо-гипофизарная дисфункция, дисфункция яичников и митохондрий, ожирение и дефицит витамина D [3]. Избыток андрогенов — характерный признак СПКЯ, определяющий многие его фенотипические особенности [2].
В 2020 г результаты целого ряда исследований позволили заключить, что изменение метаболизма составляет основу биологического механизма реализации СПКЯ. Это дополнило понимание сложного взаимодействия между метаболическим гомеостазом и репродукцией
Так, в работе M. Dapas et al. [4] продемонстрировано, что СПКЯ имеет генетически различные репродуктивные и метаболические подтипы. Исследование Y.Y. Joo et al. [5], основанное на показателях полигенного риска, выявило общие биологические пути СПКЯ ожирения. M.J. Cox et al. [6] на экспериментальной модели СПКЯ у мышей доказали, что головной мозг и жировая ткань в первую очередь ответственны за развитие андроген-индуцированной репродуктивной дисфункции при СПКЯ В исследовании [7] на модели СПКЯ у овец продемонстрировано, что интраназальное введение инсулина улучшает сниженный адаптивный термогенез
B. Jobira et al. [8] установили, что неблагоприятные изменения в составе микробиома кишечника присутствуют даже у подростков с СПКЯ, независимо от наличия или отсутствия у них ожирения. Метаанализ J. Guo [9] также установил взаимосвязь между микробиомом желудочно-кишечного тракта и метаболическими нарушениями, такими как ожирение, СД2 и СПКЯ. Однако доказать связь между микробиомом кишечника и отдельными симптомами СПКЯ не удалось. Наиболее частые изменения микробиома у пациенток с СПКЯ касались следующих микроорганизмов: Bacteroidaceae, Coprococcus, Bacteroides, Prevotella, Lactobacillus, Parabacteroides, Escherichia/Shigella и Faecalibacterium prausnitzii. По результатам проведенных работ не удалось сформировать единого мнения относительно того, какие бактериальные таксоны наиболее актуальны для этого заболевания Необходимы исследования более высокого уровня доказательств, чтобы определить, являются ли изменения микробиома следствием или причиной СПКЯ.
В исследовании Z. Liang et al. [10] анализ питания показал, что потребление пищевых волокон и витамина D при СПКЯ было значительно снижено. Кроме того, у этих пациенток впервые было обнаружено увеличение видов бактерий, продуцирующих γ-аминомасляную кислоту, включая Parabacteroides distasonis, Bacteroides fragilis и Escherichia coli, что положительно коррелировало с уровнями лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке и соотношением ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). То есть дисбактериоз кишечника у женщин с СПКЯ, вероятно, связан с нейроэндокринными изменениями.
R.V. Paris et al. [11] показали, что изменения в диетическом балансе макроэлементов улучшают репродуктивную функцию на экспериментальной модели СПКЯ у мышей, не влияя, однако, на метаболические параметры. В исследовании M. Besenek et al. [12] показано, что гиперандрогения может влиять не только на биохимические параметры, но и на психологический статус пациенток. L Tian et al. [13] выявили мутации генов андрогеновых рецепторов у пациенток с СПКЯ.
Синдром поликистозного яичника широко изучался у женщин репродуктивного возраста Однако накопленные исследования показывают, что СПКЯ может оказывать пожизненное воздействие на многие аспекты женского здоровья: влиять на начало и течение менопаузы, а также на здоровье сердечно-сосудистой системы в пери- и постменопаузе Более того, СПКЯ может увеличить риск развития у женщины как гинекологических, так и негинекологических злокачественных новообразований При лечении пожилых пациенток с СПКЯ врачи должны учитывать долгосрочные последствия синдрома и уникальные потребности этих женщин [14]. Доказано, что особенности СПКЯ, а именно наличие ожирения, повышенный уровень тестостерона, сниженный уровень глобулина, связывающего половые стероиды, могут способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [15]. Более того, в настоящее время установлено, что женщины с СПКЯ имеют повышенный уровень тестостерона в начале II триместра беременности, что увеличивает риск преэклампсии [16].
Имеются данные, свидетельствующие о том, что наличие генетической предрасположенности и факторов риска внутриутробной или перинатальной жизни повышает риск развития СПКЯ у некоторых женщин. Это означает, что факторы окружающей среды, ассоциированные с риском возникновения СПКЯ, влияют на плод или младенца напрямую или опосредованно через организм матери [17].
Доказано, что СПКЯ — полигенное и многофакторное синдромное заболевание Многие гены, связанные с СПКЯ, прямо или косвенно влияют на фертильность [18]. Генетический фактор выявляется в 70% случаев СПКЯ [19]. Показана роль генов, как считается, предрасполагающих к СПКЯ: FBN3, DENND1A, LHCGR, THADA, C9orf3, FSHR, HMGA2, INSR, RAB5B, SUMO1P1, TOX3, YAP1, ERBB4, FSHB, GATA4, KRR1 и RAD50 [19]. Взаимосвязь полиморфизма генов метаболизма эстрогенов цитохрома Р450 CYP11А1, CYP17A1, CYP19A1 в генезе СПКЯ не установлена [20]. Предлагается междисциплинарная стратегия для выявления взаимосвязей между генами-кандидатами, окружающей средой и заболеваемостью СПКЯ для разработки полезных экспериментальных моделей, которые позволят оценить причинные триггеры и механизмы развития заболевания [17].
Новое в диагностике и лечении СПКЯ
Диагностика СПКЯ в настоящее время основана на выявлении клинических и лабораторных проявлений гиперандрогении, оценке менструальной и репродуктивной функции, а также морфологии яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [21]. С 2018 г. согласно рекомендациям ESHRE критериями диагностики поликистозных яичников выступают выявляемое при трансвагинальном УЗИ с частотой 8 МГц число фолликулов в каждом яичнике >20 и/или объем яичников ≥10 мл при отсутствии желтого тела, кист или доминирующих фолликулов УЗИ не следует использовать для диагностики СПКЯ у женщин с гинекологическим возрастом Acknowledgement
Editorial Board is grateful to LLC «UFL» for the assistance in technical edition of this publication.
Сведения об авторах:
Артымук Наталья Владимировна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии им. проф Г.А. Ушаковой ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России; 650029, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0000-0001-7014-6492.
Тачкова Ольга Анатольевна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России; 650029, Россия, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а; ORCID iD 0000-0002-6537-3460.
Контактная информация: Артымук Наталья Владимировна, e-mail: artymuk@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует Статья поступила 11.01.2021, поступила после рецензирования 22.01.2021, принята в печать 29.01.2021.
About the authors:
Natalia V. Artymuk — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of Prof. G.A. Ushakova Department of Obstetrics & Gynecology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650029, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-7014-6492.
Olga A. Tachkova — Cand. of Sci. (Med.), associate professor of the Department of Hospital Therapy & Clinical Pharmacology, Kemerovo State Medical University; 22A, Voroshilov str., Kemerovo, 650029, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6537-3460.
Источник
Инозит против синдрома поликистозных яичников
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ): причины возникновения, проявления, возможные последствия.
Инозит: механизм действия, причины дефицита, нормы потребления.
Источник инозита: Миоферт (Инозит 1000 мг + Фолиевая кислота 0,2 мг).
Организм здорового человека имеет очень точную и тонкую настройку всех его систем. Даже небольшой сбой в настройке активирует цепочку взаимосвязанных изменений, что приводит к дисбалансу и отклонению от нормы, то есть к «не здоровью». Репродуктивная система в организме женщины настроена и управляется в том числе гормонами, их соотношением в каждый момент времени. Несвоевременное изменение концентрации какого-то из них приводит может и к малозаметному, но тем не менее сбою в работе репродуктивной системы.
Распространенным недугом у женщин репродуктивного возраста является так называемый Синдром Поликистозных Яичников (СПКЯ), известный также как синдром Штейна-Левенталя, который является полиэндокринным заболеванием и сопровождается нарушениями функции яичников (отсутствием или нерегулярностью овуляции), повышенной секрецией андрогенов, поджелудочной железы (гиперсекреция инсулина), коры надпочечников (гиперсекреция надпочечниковых андрогенов), гипоталамуса и гипофиза. Полностью отсутствующие или нерегулярные месячные циклы являются причиной бесплодия. Повышение уровня андрогенов (мужских половых гормонов) приводит к проявлению роста волос по «мужскому типу» (гирсутизм) и иногда к изменениям тела по «мужскому типу» (излишняя мускулатура, потеря эластичности кожи, огрубение голоса). Кроме этого, «по мужскому типу» часто бывает увеличение веса, ожирение и выпадение волос (залысины по бокам лба и на макушке), появляются темные пигментные пятна на коже. На коже могут появится мелкие морщины и складки, стрии (растяжки) на животе, бедрах, ягодицах. Нередко беспокоят отеки, боли внизу живота и в пояснице, тазовой области. Все это может сопровождаться раздражительностью, нервозностью, агрессией, скачками настроения и депрессией. Пребывание женщины в состоянии СПКЯ несет риски более серьезных заболеваний, таких как гиперплазия и рак эндометрия, рак молочной железы, инсулинорезистентность и диабет 2-го типа, повышение артериального давления, повышенный риск развития сердечно сосудистых заболеваний таких как инфаркт и инсульт, риск развития венозных тромбоэмболий. Причинами развития СПКЯ являются как наследственные факторы, так и факторы внешней среды. Значимая роль в развитии СПКЯ отводится инсулинорезистентности (ИР) и как следствие возникающей гиперинсулемии (ГИ). Инсулин является «проводником» сахара из крови в клетки. Молекулы инсулина связываются с молекулами сахара и «подводят» их к инсулиновым рецепторам, расположенным на клеточной мембране. Однако, если некоторая часть этих рецепторов претерпела изменения, в том числе и под влиянием внешних факторов, то эти рецепторы перестают «узнавать» молекулу инсулина и не пропускают весь комплекс в клетку. Это и есть инсулинорезистентность. А в клетках не хватает сахара как источника энергии! Клетки требуют «топлива»! Организм считает, что не хватает инсулина, ведь сахар в крови присутствует и увеличивает выброс инсулина, концентрация которого повышается. Это и есть гиперинсулемия.
Утилизация сахара очень важная, но не единственная функция инсулина. В состоянии ГИ уровень инсулина повышен и этот инсулин через вторичных посредников активно влияет на повышение синтеза гормонов в организме женщины, такого как лютеинизирующий гормон (ЛГ) в гипофизе, и непосредственно на рост синтез андрогенов (мужских половых гормонов) в тканях яичников. Активно синтезируемый в гипофизе ЛГ также стимулирует синтез андрогенов в яичниках. Таким образом, при состоянии ИР происходит активное стимулирование инсулином (через его производные) синтеза именно андрогенов (мужских половых гормонов), которых становится избыток. Женские половые гормоны (эстрогены) синтезируются из мужских под воздействием гипофизарного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), синтез которого не увеличивается. В подобной ситуации, в женском организме и возникает избыток андрогенов/недостаток эстрогенов, что приводит к остановке роста фолликул начавшегося в соответствии с месячным циклом. Яйцеклетка не созревает, овуляция не происходит, а фолликул, остановившись в развитии, трансформируется в кисту. Повторяющиеся, но не переходящие в стадию овуляции циклы, накапливают в яичниках недоразвившиеся фолликулы (кисты), что и приводит к СПКЯ, проявления и вероятные последствия которого мы уже рассмотрели.
Инозит и его роль в снижении инсулинорезистентности/гиперинсулемии
Инозит (витамин В8), как, впрочем, и другие витамины/витаминоподобные вещества, не действует в организме однонаправленно. Он образуют соединения с различными веществами в организме и оказывает разнонаправленные воздействия на организм. Попав в организм инозит трансформируется, и основная функция состоит в том, что его многочисленные производные (на сегодня их известно более 230) участвуют во внутриклеточной передаче сигналов, обеспечивая функционирование рецепторов инсулина, катехоламинов, гормонов, факторов роста и других, не менее важных для жизнедеятельности организма.
На сегодняшний день известно более 10 белков (производных инозита), которые активно вовлечены в метаболизм сахаров. Данные белки (производные инозита), совместно с ионами кальция и магния и осуществляют передачу сигнала от инсулинового рецептора внутрь клеток различных тканей. Эти внутриклеточные процессы, инициированные производными инозита, в свою очередь приводят к повышению экспрессии (производству) белка-транспортёра глюкозы, инициируют процессы адсорбции инсулина на рецепторы, стимулируют переработку углеводов и жиров для поддержания энергетического метаболизма клетки, тем самым снижая риск развития инсулинорезистентности, гиперинсулемии, диабета, избыточного веса, и ожирения. Инозит повышает и уровень гормона адипонектина, который в свою очередь повышает инсулинопосредованное усвоение глюкозы.
Инозит относится к витаминам группы В и значимо потенцирует (усиливает) их воздействие на организм человека. Более того, оказывается, если организму не хватает инозитола, то остальные витамины группы «В» почти полностью теряют свои полезные свойства и их воздействие заметно снижается. Фолиевая кислота относится к витаминам группы В(В9) и, следовательно, инозит усиливает ее полезное воздействие, что препятствует появлению таких серьезных пороков у плода как дефект нервной трубки плода (ДНТ). Помимо дефицита фолиевой кислоты во время беременности, у женщины может быть резистентность к фолиевой кислоте, то есть, неусваиваемость фолиевой кислоты, что может привести к описанным тяжелым последствиям. Инозит помогает преодолеть подобную резистентность к фолиевой кислоте. В научных публикациях было показано, что женщины, принимавшие в первую беременность фолиевую кислоту и тем не менее имевшие патологию ДНТ у плода, в последующую беременность принимая фолиевую кислоту и инозит, родили здоровых детей. [1] Таким образом, именно совместный прием фолиевой кислоты и инозита с большей вероятностью может предотвратить развитие такой тяжелой патологии как ДНТ плода. Прием многих витаминных комплексов, содержащих витамины группы В может оказаться практически бесполезным если в организме наблюдается дефицит инозита, который необходимо восполнять. 
Почему может возникнуть дефицит инозита?
Инозит является провитамином и это значит, что организм сам может частично синтезировать эндогенный инозит для восполнения суточной потребности. До 70-75% суточной потребности инозита, которая составляет 4-8 грамм синтезируется здоровым организмом из глюкозы. Значит, извне надо получить около 1-2 граммов инозита в сутки, что в целом кажется не так сложно, так как инозит входит в состав многих овощей, фруктов и животных продуктов. Однако, инозит значительно разрушается при термической обработке. Кроме этого, исследования показали, что такие распространенные и практически ежедневно потребляемые нами продукты как чай, кофе, алкоголь и некоторые лекарственные препараты снижают как выработку эндогенного инозита, так и усвояемость поступившего из вне до 50-70%! Поскольку инозит синтезируется из глюкозы, то метаболические нарушения метаболизма глюкозы негативно влияют на его синтез. Таким образом можно сказать, что современный человек испытывает дефицит инозита.
Все это свидетельствует о том, что даже для человека, не имеющего внешних проблем со здоровьем, необходим дополнительный прием инозита, источником которого может быть «МИОФЕРТ», который содержит в 1 пакетике 1000 мг. инозита и 0,2 мг фолиевой кислоты. Принимая по 4 пакетика в день, можно значительно компенсировать потери инозита из-за его разрушения и/или снижения синтеза и дать организму суточную потребность как инозита, так и фолиевой кислоты.
«МИОФЕРТ» способствует снижению инсулинорезистентности/гиперинсулемии, что приводит к снижению уровня мужских половых гормонов и устранению андрогенных нарушений у женщин, что в свою очередь способствует восстановлению функции яичников, метаболических и гормональных показателей, восстановлению овуляции. После приема инозита 2 х 2000мг в сутки и фолиевой кислоты 2 х 0,2 мг в течении 10,5 недель у 70% пациенток с СПКЯ восстановился цикл и овуляция. Более чем 15% пациенток с СПКЯ забеременели! [2]. Восстановление овуляции — первый шаг к наступлению желанной беременности в естественном цикле. «МИОФЕРТ» может быть рекомендован для использования в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Использование инозита и фолиевой кислоты позволяет повысить не только качество ооцитов у пациенток [3], но и качество эмбрионов [4]. Кроме этого, использование этой комбинации позволяет снизить количество используемых зрелых ооцитов и уменьшить количество гормонов в процессе стимуляции яичников, что снижает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников [5]. Инозит в суточной дозировке 4000 мг + фолиевая кислота позволяет снизить риск такой патологии беременности как гестационный диабет в три раза [6]. Фолиевая кислота, входящая в состав «МИОФЕРТ», позволяет избежать развития патологии яйцеклетки, отслоения плаценты, выкидыша и таких тяжелых пороков развития у ребенка, таких как ДНТ [1], заячья губа, задержка умственного развития, анемия.
Источник