Предшественник кальцитриола это витамин
Кальцитриол является активным метаболитом витамина D3 и в отличие от двух других кальцийрегулирующих гормонов — паратирина и кальцитонина — имеет стероидную природу.
Рис. 6.24. Схема образования к, кальцитриола или активной формы витамина D3. Под воздействием ультрафиолетовых лучей в коже из холестерина образуется витамин D3; поступая с кровью в печень, он подвс и ается первому гидроксилированию по 25-му атому углерода, затем из печени с кровью попадает в почки, где подвергается второму гидроксилированию по 1-му атому углерода, что и ведет к образованию дважды гидроксилированного витамина или кальцитриола.
Синтез кальцитриола происходит в три этапа (рис. 6.24). Первый этап протекает в коже, где под влиянием ультрафиолетовых лучей из провитамина образуется витамин D3 или холекальциферол. Второй — связан с печенью, куда холека льциферол транспортируется кровью и где в эндоплазматическом ретикул ‘ме гепатоцитов происходит его гидроксилирование по 25-му атому углерода с образованием 25(OH)D3. Этот метаболит поступает в кровь и циркулирует в связи с альфа-глобулином. Его физиологические концентрации не влияют на обмен кальция. Третий этап осуществляется в почках, где в митохондриях клеток проксимальных канальцев происходит второе гидроксилирование и образуются два соединения: l,25-(OH)2-D и 24,25-(OH)2-D. Первое — является наиболее активной формой витамина D3, обладает мощным регуляторным влиянием на обмен кальция в организме и называется кальцитриолом. Образование в почках этого гормона регулируется паратирином, который стимулирует гидроксилирование по первому атому углерода. Таким же эффектом обладает и гипокальциемия. При избытке кальция в крови гидроксилирование происходит по 24-му атому углерода и синтезируется второе соединение — 24,25-(OH)2-D, которое обладает способностью угнетать секрецию паратирина по принципу обратной связи. Инактивация кальцитриола происходит в печени.
Рис. 6.25. Основные эффекты кальцитриола. Под влиянием паратирина почка секретирует кальцитриол, основные эффекты которого (жирные стрелки) заключаются в стимуляции всасывания в кишечнике в кровь ионов кальция и фосфата и усилении их захвата костной тканью. Эффекты кальцитриола на почку (стимуляция реабсорбции кальция и фосфора) выражены слабее.
Основной эффект кальцитриола (рис. 6.25) заключается в активации всасывания кальция в кишечнике. Гормон стимулирует все три этапа всасывания: захват ворсинчатой поверхностью клетки, внутриклеточный транспорт, выброс кальция через базолатеральную мембрану во внеклеточную среду. Действие кальцитриола на эпителиальные клетки кишечника состоит в индуцировании синтеза энтероцитами специальных кальций-связывающих и транспортирующих белков — кальбайндинов. Кальцитриол повышает в кишечнике и всасывание фосфатов. Почечные эффекты гормона заключаются в стимуляции реабсорбции фосфата и кальция канальцевым эпителием. Эффекты кальцитриола на костную ткань связаны с прямой стимуляцией остеобластов и обеспечением костной ткани усиленно всасывающимся в кишечнике кальцием, что активирует рост и минерализацию кости.
Эффекты кальцитриола, как и всех стероидных гормонов, делятся на геномные и негеномные. Геномные эффекты обусловливают синтез кальбайндинов, активирование остеобластов и синтеза костной ткани. Увеличение транспорта кальция внутрь клеток, например в скелетных и сердечной мышцах, в остеобластах, энтероцитах, гепатоцитах и клетках околощитовидных желез, происходит быстро и обусловлено негеномным действием гормона. Под влиянием гормонрецепторного мембранного комплекса в клетках происходит образование вторичного посредника диацил-глицерола и активация протеинкиназы С. Кальцитриол меняет в клетке и уровень цАМФ и цГМФ, что ведет к модификации геномного эффекта. Наличие специфических рецепторов к гормону у многих клеток тканей (в молочной железе, эндокринных железах, нервной системе), способность кальцитриола активировать транспорт кальция в большинстве из них свидетельствуют о широком спектре эффектов этого гормона.
Рис. 6.26. Эффекты трех кальцийрегулирующих гормонов на органы-мишени. В почке паратирин и кальцитриол активируют реабсорбцию кальция, а кальцитонин ее угнетает. И паратирин, и кальцитонин подавляют реабсорбцию фосфата. В кишечнике кальцитриол и паратирин активируют всасывание кальция и фосфата. Кальцитонин и кальцитриол способствуют отложению кальция в костях, а паратирин активирует резорбцию кости и выход кальция в кровь.
Участие трех кальций регулирующих гормонов в гомеостазисе кальция и фосфора показано на рис. 6.26.
Недостаточность кальцитриола проявляется в виде рахита, т. е. нарушения созревания и кальцификации хрящей и кости у детей, либо остеомаляции, т. е. падения минерализации костей после завершения роста скелета. При этом сдвиги уровня кальция в крови и клетках обусловливают угнетение нейромышечной возбудимости и мышечную слабость.
Источник
Кальцитриол — Calcitriol
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | США : / ˌ к æ L сек ɪ т г aɪ ɒ л / ; Великобритания : / к æ L сек ɪ т т я ɒ л / |
| Торговые наименования | Рокалтрол, Кальцижекс, Декостриол, другие |
| Другие имена | 1,25-дигидроксихолекальциферол, 1альфа, 25-дигидроксивитамин D3, 1,25-дигидроксивитамин D 3 , 1α, 25- (OH) 2 D 3 , 1,25 (OH) 2 D |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682335 |
| Данные лицензии | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 99,9% |
| Метаболизм | Почка |
| Ликвидация Период полураспада | 5–8 часов (взрослые), 27 часов (дети) |
| Экскреция | Фекалии (50%), моча (16%) |
| Идентификаторы | |
| |
| ECHA InfoCard | 100.046.315 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 27 Н 44 О 3 |
| Молярная масса | 416,646 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | Кальцитриол — это активная форма витамина D , обычно вырабатываемая почками . Он также известен как 1,25-дигидроксихолекальциферол . Это гормон, который связывается с рецептором витамина D в ядре клетки и активирует его , что затем увеличивает экспрессию многих генов. Кальцитриол увеличивает содержание кальция в крови (Ca 2+ ) в основном за счет увеличения поглощения кальция из кишечника . Его можно назначать в качестве лекарства для лечения низкого содержания кальция в крови и гиперпаратиреоза из-за заболевания почек , низкого уровня кальция в крови из-за гипопаратиреоза , остеопороза , остеомаляции и семейной гипофосфатемии , а также можно принимать внутрь или путем инъекции в вену . Чрезмерное количество или потребление может вызвать слабость, головную боль, тошноту, запор, инфекции мочевыводящих путей и боли в животе. Серьезные побочные эффекты могут включать высокий уровень кальция в крови и анафилаксию . После начала приема лекарства и при изменении дозы рекомендуются регулярные анализы крови. Кальцитриол был идентифицирован как активная форма витамина D в 1971 году, а препарат был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1978 году. Он доступен в качестве дженерика . В 2017 году это было 256-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, на него было выписано более миллиона рецептов. СОДЕРЖАНИЕМедицинское использованиеКальцитриол назначают при: Кальцитриол использовался в мазях для лечения псориаза , хотя чаще используется аналог витамина D кальципотриол (кальципотриен). Кальцитриол также принимали внутрь для лечения псориаза и псориатического артрита . Был проведен обзор исследований некальциемического действия кальцитриола и других аналогов лиганда VDR и их возможных терапевтических применений. Побочные эффектыОсновная нежелательная лекарственная реакция, связанная с терапией кальцитриолом, — это гиперкальциемия — ранние симптомы включают: тошноту , рвоту , запор , анорексию , апатию , головную боль , жажду , зуд , потливость и / или полиурию . По сравнению с другими соединениями витамина D, используемыми в клинической практике ( холекальциферол , эргокальциферол ), кальцитриол имеет более высокий риск индукции гиперкальциемии. Однако такие эпизоды могут быть короче и их легче лечить из-за относительно короткого периода полувыведения . Высокий уровень кальцитриола также может наблюдаться при болезненных состояниях человека у пациентов, не принимающих добавки. У людей с гиперкальциемией и высоким уровнем кальцитриола обычно присутствует низкий уровень интактного паратироидного гормона . Основными состояниями с гиперкальциемией из-за повышенного уровня кальцитриола являются лимфома , туберкулез и саркоидоз, при которых избыточная продукция происходит из-за эктопической 25 (OH) D-1-гидроксилазы (CYP27B1), экспрессируемой в макрофагах . Другие условия, приводящие к аналогичным результатам, включая:
Механизм действияКальцитриол повышает уровень кальция в крови ([ Ca 2+
Кальцитриол действует вместе с паратиреоидным гормоном (ПТГ) во всех трех из этих ролей. Например, ПТГ также косвенно стимулирует остеокласты. Тем не менее, основной эффект ПТГА , чтобы увеличить скорость , с которой почки выделяют неорганический фосфат (Р я ), то противоион из Са 2+ Многие эффекты кальцитриола опосредованы его взаимодействием с рецептором кальцитриола , также называемым рецептором витамина D или VDR. Например, несвязанная неактивная форма рецептора кальцитриола в эпителиальных клетках кишечника находится в цитоплазме . Когда кальцитриол связывается с рецептором, комплекс лиганд- рецептор перемещается в ядро клетки , где он действует как фактор транскрипции, способствуя экспрессии гена, кодирующего кальций-связывающий белок . Уровни белка, связывающего кальций, повышаются, позволяя клеткам активно транспортировать больше кальция ( Ca 2+ Поддержание электронейтральности требует, чтобы транспорт Са 2+ Наблюдение за тем, что кальцитриол стимулирует высвобождение кальция из костей, кажется противоречивым, учитывая, что достаточные уровни кальцитриола в сыворотке обычно предотвращают общую потерю кальция из костей. Считается, что повышенные уровни кальция в сыворотке крови в результате стимулированного кальцитриолом кишечного поглощения заставляют кость поглощать больше кальция, чем она теряет при гормональной стимуляции остеокластов. Только при наличии условий, таких как дефицит кальция в пище или дефекты кишечного транспорта, которые приводят к снижению сывороточного кальция, происходит общая потеря кальция из костей. Кальцитриол также подавляет высвобождение кальцитонина , гормона, который снижает содержание кальция в крови, прежде всего, путем ингибирования высвобождения кальция из костей. Биосинтез и его регуляция
Активность этого фермента стимулируется ПТГ. Это важная контрольная точка гомеостаза Ca 2+ . Дополнительные эффекты на производство кальцитриола включают увеличение пролактина , гормона, который стимулирует лактогенез (образование молока в молочных железах ), процесс, который требует большого количества кальция. Активность также снижается за счет высоких уровней сывороточного фосфата и увеличения продукции гормона FGF23 клетками остеоцитов в кости. Кальцитриол также вырабатывается за пределами почек в небольших количествах многими другими тканями, включая плаценту и активированные макрофаги . Когда используется препарат альфакальцидол , при 25-гидроксилировании в печени образуется кальцитриол в качестве активного метаболита. Это будет иметь больший эффект, чем другие предшественники витамина D, у пациентов с заболеванием почек, у которых наблюдается потеря почечной 1-альфа-гидроксилазы. Интерактивная карта проездаНажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. Источник |
Y