АНТИКОАГУЛЯНТЫ
АНТИКОАГУЛЯНТЫ (anticoagulantia; греческий anti- против + коагулянт[ы]) — вещества, угнетающие активность свертывающей системы крови.
Антикоагулянты делят условно на следующие группы: 1) Антикоагулянты прямого действия — гепарин (см.), гепариноиды (см.), гирудин (см.) и близкие к нему по структуре и механизму действия гирудиноиды; 2) Антикоагулянты непрямого действия — дикумарин (см.), неодикумарин (см.), аценокумарол (см.), синкумар, фепромарон (см.) и другие производные 4-оксикумарина, а также фенилин (см.), омефин (см.) и другие производные индандиона; 3) соли редкоземельных металлов — соединения лантана, лантаноидов, иттрия и скандия; 4) соли лимонной и щавелевой кислот, фториды, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА).
Антикоагулянты прямого действия препятствуют свертыванию крови как в организме, так и in vitro. Среди них основным препаратом является гепарин. При внутривенном введении гепарина эффект наступает моментально, действие продолжается 4—6 часов; при введении под кожу, внутримышечно и сублингвально его эффективность снижается. Гепариноиды менее активны и более токсичны, чем гепарин; в связи с этим их применение в медицине ограничено. Гирудин и гирудиноиды при внутривенном введении понижают свертываемость крови практически моментально, действие продолжается 1—2 часа; при подкожном и внутримышечном введении эффект наступает через 1—2 часа и длится 6—8 часов [Марквардт (F. Markwardt), 1963].
Антикоагулянты непрямого действия тормозят свертывание крови только в организме. Они быстро и, как правило, полностью (за исключением дикумарина) всасываются из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови антикоагулянты кумаринового ряда связываются с белками, в основном с альбуминами. Менее изучены в этом отношении производные индандиона; по достижении максимума их концентрация в крови начинает уменьшаться. Так называемое время полувыведения у различных веществ колеблется от 7 до 50 часов. Независимо от способа введения эффект наступает через 24—72 часа и продолжается несколько дней.
Соли редкоземельных металлов понижают свертываемость крови в организме и in vitro. При внутривенном введении эффект наступает моментально, продолжительность действия около суток.
Соли лимонной, щавелевой, фтористоводородной кислот и ЭДТА препятствуют свертыванию крови in vitro.
По механизму действия на свертываемость крови гепарин является практически универсальным антикоагулянтом: оказывает антитромбопластиновое, антипротромбиновое и антитромбиновое влияние, препятствует переходу фибриногена в фибрин, повышает фибринолиз, в больших дозах тормозит агрегацию и адгезивность кровяных пластинок. Антикоагулянты непрямого действия являются антиметаболитами витамина К. В оптимальной дозе они нарушают биосинтез факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (кристмас-фактор), X (стюарт-прауэр-фактор), причем вначале снижается активность факторов VII и IX, затем II и X (см. Свертывающая система крови). Быстрота наступления эффекта и длительность действия антикоагулянтов в значительной степени связаны с метаболизмом и скоростью их выделения. Медленно метаболизирующиеся и медленно выделяющиеся антикоагулянты (дикумарин, фепромарон) дают более ровную и плавную кривую понижения свертываемости крови и склонны к кумуляции. Быстро метаболизирующиеся и быстро выделяющиеся вещества (неодикумарин, фенилин, синкумар) менее склонны к кумуляции.
Определенное значение имеет и характер диеты: малое содержание в пище жира и витамина К приводит к усилению действия и повышению токсичности антикоагулянтов. На метаболизм антикоагулянтов оказывают влияние и некоторые лекарственные препараты: барбитал, фенобарбитал и ряд других веществ ускоряют метаболизм антикоагулянтов и при длительном введении уменьшают их влияние на свертываемость крови, салицилаты потенцируют действие производных 4-оксикумарина. Антикоагулянты непрямого действия повышают проницаемость стенок сосудов, расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, особенно коронарных, мускулатуру кишечника, бронхов, разобщают окислительное фосфорилирование, увеличивают выделение из организма солей мочевой кислоты, снижают уровень липидов в крови, уменьшают активность панкреатической липазы и амилазы, энтерокиназы и щелочной фосфатазы двенадцатиперстной кишки, снижают АТФ-азную активность миозина и сократимость актомиозиновых нитей в скелетной и гладкой мускулатуре, в больших дозах могут снижать иммунологическую реактивность.
Соли редкоземельных металлов снижают активность факторов II, VII и X. Кроме того, они способствуют выделению гепарина из тучных клеток. Соли лимонной и щавелевой кислот, а также фториды и ЭДТА образуют малодиссоциирующие соединения с кальцием (IV фактор) и, таким образом, выключают его из системы свертывания крови, в связи с чем тормозится агрегация и адгезивность тромбоцитов.
Антикоагулянты прямого действия назначают для быстрого понижения свертываемости крови с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда, операциях на сердце и кровеносных сосудах, тромбоэмболии легочных и мозговых сосудов, центральной вены сетчатки, тромбофлебите и др.; Антикоагулянты непрямого действия —для длительного понижения свертываемости крови с целью предупреждения образования или прекращения роста тромба, если он уже образовался. В связи с длительным латентным действием веществ этой группы целесообразно в первый день лечения назначать их в комбинации с гепарином. Антикоагулянты непрямого действия особенно широко применяют при инфаркте миокарда, тромбофлебите, флеботромбозе, тромбозе брыжеечных сосудов, тромбозе мозговых сосудов (под строгим контролем врача). Их назначают также с целью профилактики тромбозов при пересадке органов людям пожилого возраста и в ряде других случаев. Соли редкоземельных металлов в связи с кумуляцией и токсическим действием на организм для внутривенного введения в клинике не применяют; их используют наружно в виде мази (флогосам) при тромбофлебите, дерматите, экземе и других кожных заболеваниях. Соли лимонной и щавелевой кислот, фториды, ЭДТА применяют в основном в лабораторной практике для предупреждения свертывания крови в пробах, а также при изготовлении отдельных препаратов крови.
Применение антикоагулянтов требует строгого лабораторного контроля за состоянием свертываемости крови. Обычно антикоагулянты назначают в дозах, поддерживающих гипокоагуляционный эффект на оптимальном уровне, что соответствует протромбиновому показателю от 40 до 60%. При передозировке антикоагулянтов возможны геморрагические явления, связанные с понижением как свертываемости крови, так и резистентности капилляров: микрогематурия; макрогематурия; капиллярное кровотечение из десен и носа; появление на коже синяков при незначительной травме; кровотечения при небольших порезах, напр, при бритье, на месте укола при инъекциях; маточные и желудочные кровотечения и др. К редким осложнениям относятся: непереносимость препарата, проявляющаяся диспептическими явлениями и рвотой, аллергические реакции, головокружение, выпадение волос. При появлении первых признаков геморрагического диатеза антикоагулянты непрямого действия немедленно отменяют, больному назначают препараты витамина Κ1, средства, повышающие резистентность капилляров (витамин Р, аскорбиновая кислота и др.). Если этого недостаточно, производят гемотрансфузию. В случае выпадения волос благоприятное действие оказывает витамин D2. При возникновении кровоточивости в связи с применением гепарина и гепариноидов назначают его антагонисты — протаминсульфат (5 мл 1 % раствора внутривенно однократно или повторно с интервалом 15 мин.), а также основные красители (трипановый синий, толуидиновый синий, азур А и др.).
Применение антикоагулянтов противопоказано при геморрагических диатезах, тяжелых нарушениях функции печени и почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (особенно во второй половине), раке любой локализации, подостром септическом эндокардите; не рекомендуется назначать антикоагулянты кормящим матерям; при лечении антикоагулянтами больных с высоким артериальным давлением, с различными нарушениями функции печени и почек необходимо соблюдать осторожность.
Источник
АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Антикоагулянты непрямого действия — средства, действующие на процесс свертывания крови, конкурентно ингибируют редуктазу витамина К, тормозят активирование в организме и прекращают синтез К–витаминзависимых плазменных факторов гемостаза.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
К антикоагулянтам непрямого действия относятся синтетические вещества, производные 4–оксикумарина: Аценокумарол (Синкумар), Варфарин (Варфарекс) и производное индандиона Фениндион (Фенилин).
Данные препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови и не воздействуют на сам кровяной сгусток. В лабораторных условиях при смешивании антикоагулянтов непрямого действия с кровью не происходит свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия оказывают влияние на свертывающую систему через ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К.
Препараты являются стереоструктурными аналогами жирорастворимого витамина К и поэтому их еще называют антагонистами витамина К. При пероральном применении препаратов снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит медленнее формируется тромб. Они эффективны лишь при непосредственном их введении в организм, т.к. ингибируют в печени синтез белков плазмы крови, зависимых от витамина К – фактора II (протромбина), фактора VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса) и Х (фактора Стюарта).
Все эти факторы прокоагулянтного пути содержат остатки γ–карбоксиглутаминовой кислоты и образуются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, т.к. выполняет роль кофермента в реакции γ–глутамил–карбоксилирования нескольких остатков глутаминовой кислоты. Ко–ферментную активность проявляет восстановленная форма витамина К–дигидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К–дигидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К–2,3 эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют восстановлению витамин К–2,3 эпоксида в активный витамин К–дигидрохинон. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в активированных факторах (IIа, VIIа, IXа, Ха) обеспечивают их взаимодействие непосредственно с ионами кальция и с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран.
В отсутствие ионов Ca 2+ кровь не свертывается. В печени непрямые антикоагулянты ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К — НАД • Н–зависимые эпоксидредуктазуи хинонредуктазу, блокируют восстановительный этап, в результате чего образуются частично карбоксилированные функционально неактивные белки, которые попадают в кровь. Возникает торможение свертывания крови и предупреждается тромбообразование.
При применении антикоагулянтов непрямого действия в крови снижается концентрация факторов свертывания не сразу, а постепенно, одновременно понижается скорость коагуляции. Начало их действия характеризуется латентным периодом, поэтому быстрота возникновения эффекта, сила действия, степень кумуляции (накопления в организме) и продолжительность эффекта у данных препаратов варьирует. Начало действия Варфарина наступает через > 12 ч, пик эффекта — на 3–й день и продолжительность действия — от 36 до 120 ч.
У Аценокумарола антикоагулянтный эффект развивается через 24–48 ч после приема препарата, и этот эффект сохраняется 3 суток. Начало действие Фининдиона — через 8–10 ч, пик действия — 24–48 ч и продолжительность — 4 дня. Препараты обладают наиболее стабильным эффектом. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении они накапливаются в организме и в крови еще какое–то время циркулируют полноценные факторы свертывания.
Препараты антикоагулянтов непрямого действия обладают способностью к кумуляции как материальной, так и функциональной, что требует правильного дозирования и точного поддержания развившегося эффекта. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X. В период лечения необходимо осторожно достигать удлинения протромбинового времени в 2–3 раза и удерживать его в течение всего курса терапии. При применении антикоагулянтов непрямого действия от 1 до 6 лет снижается риск смертности от инфаркта миокарда и частоты развития повторного нефатального инфаркта на 20%, а при лечении варфарином снижается суммарная частота риска повторных инфарктов, инсульта и общей смертности на 50%.
Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца) в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.
Антикоагулянты непрямого действия применяются исключительно внутрь (перорально), внутримышечно, внутривенно или подкожно их использовать нельзя. Выпускаются в таблетках: Аценокумарол (Синкумар) 2 мг и 4 мг; Варфарин (Варфарекс) 2,5 мг, 3 мг и 5 мг; Фениндион (Фенилин) 30 мг. Препараты хорошо и почти полностью всасываются (90%), биодоступность достигает 93–98%, подвергаются биотрансформации в печени и выводятся с мочой. Во время терапии данными препаратами необходимо строго соблюдать диету, исключив из рациона продукты, богатые витамином К: листовые овощи, цветную капусту, шпинат, томаты, кукурузное масло, говяжью печень, яйца и др.
Обратить внимание! Перечисленные препараты противопоказаны при серьезных заболеваниях печени и почек, при тяжелой артериальной гипертензии. Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно — медленно, уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что может вызвать тромбоз.
Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов — антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить водорастворимый препарат витамина K1 (Викасол) или концентрат протромбинового комплекса (содержит II, VII, IX, X фактор). К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи.
Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности и далее во время кормления грудью.
Фениндион, помимо перечисленных побочных эффектов, может вызвать угнетение кроветворения. На фоне лечения препаратом возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить другим препаратом. Возможна повышенная чувствительность организма больного к Аценокумаролу. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.
Не следует назначать одновременно с антикоагулянтами многие лекарственные средства. При одновременном применении Варфарина с ацетилсалициловой кислотой (Кардиоаспирин, ТромбоАСС) или другими антиагрегантами усиливается риск возникновения кровотечений, поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. Антикоагулянтный эффект усиливают при одновременном применении препарата с НПВС, симвастатином, амиодароном, хинидином, метронидазолом, цефалоспоринами, салицилатами, сульфасалазином. Ослабляют эффект холестирамин (ухудшение адсорбции), витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе, гризеофульвин и индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин). Антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта возникает у больных, хронически злоупотребляющих алкоголем и никотином.
Важно! Антикоагулянты прямого и непрямого действия — это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном приеме могут вызвать серьезнейшие и даже опасные для жизни осложнения.
Данная информация про все антикоагулянтные препараты предоставлена специалистам — провизорам и фармацевтам — лишь с целью ознакомления и категорически запрещает их рекомендовать покупателям! Определить, необходимы ли они пациенту, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку этих препаратов может только врач–кардиолог!
Источник